CLARA to przesiewowe badanie genetyczne dla osób planujących dziecko

Przyszli rodzice mogą sprawdzić, czy są nosicielami zmian w genach, które może odziedziczyć ich potomstwo

DLA KOGO

wszystkich par, które planują posiadanie dziecka
par, które leczą się z powodu niepłodności o niewyjaśnionej przyczynie
pary, które są już w tracie leczenia i przygotowywania do zapłodnienia pozaustrojowego, w klinikach in vitro
pacjentek, które przeszły poronienia samoistne o nieznanym podłożu

Wytyczne ACOG

zalecają aby poinformować o możliwości wykonania badania nosicielstwa, każdą kobietę w ciąży lub planującą ciąże

RODZAJE BADAŃ CLARA

	CLARA universal	CLARA optima
Nosicielstwo chorób genetycznych	Najczęstsze 3 choroby genetyczne, wybrane zgodnie z wytycznymi międzynarodowych towarzystw* - mukowiscydoza (CFTR) - rdzeniowy zanik mięśni (SMN1 i SMN2) - zespół łamliwego chromosomu X (FMR1) *ACOG, ACMG, RANZCOG, IMH	Panel poszerzony dodatkowo o zidentyfikowane ciężkie choroby metaboliczne w populacji słowiańskiej. (w sumie badamy nosicielstwo 11 chorób genetycznych) część z nich z wysoką śmiertelnością prenatalną lub śmiercią w ciągu kilku lat od narodzin.
Dla kogo? (wybór w zależności od pochodzenia)	UNIWERSALNE - pary pochodzenia innego niż środkowo - europejskiego (np. Afrykańskie, Azjatyckie, Śródziemnomorskie, Hiszpańskie) - pary niewiadomego pochodzenia (np. adopcja)	ZOPTYMALIZOWANE - pary pochodzenia polskiego - pary pochodzenia środkowo-europejskiego (populacje słowiańskie)

JAKIE CHOROBY WYKRYWA BADANIE CLARA

NOSICIELSTWO JEDNOSTKI CHOROBOWEJ	GEN	Mutacje	Nosicielstwo	CLARA universal	CLARA optima
Mukowiscydoza	CFTR	delF508, del2,3	1:3	V	V
Rdzeniowy zanik mięśni (SMA)	SMN1	Delecja eksonu 7	1:35	V	V
Zespół łamliwego chromosomu X	FMR1	Mutacja dynamiczna (CGG)n	1:130-1:259	V	V
Niedosłuch wrodzony	GJB2	c.35delG, c.35G>T, c.35G>A	1:35		V
Fenyloketonuria	PAH	c.1222C>T	1:50		V
Niedobór dehydrogenazy długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (LCHADD)	HADHA	c.1528G>C	1:180 1:57 Kaszubi		V
Niedobór dehydrogenazy acylo-CoA średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych (MCADD)	ACADM	c.985A>G	1:40-1:100		V
Zespół Smitha-Lemliego-Opitza (SLOS)	DHCR7	c.452G>A, c.452G>C, c.976G>T	1:30		V
Zespół Nijmegen	NBN	c.657_661del5	1:60		V
Deficyt białka SCO2 (choroba mitochondrialna)	SCO2	c.418G>A	1:147		V
Zespół Leigha (choroba mitochondrialna)	SURF1	c.312_321del10insAT, c.845_846delCT	1:357		V

JAKIE SĄ KORZYŚCI Z WYKONANIA BADANIA CLARA?

OCENA RYZYKA CIĄŻY już na tepaie jej planowania
WIEDZA - potwierdzenie lub wykluczenie ryzyka przekazania najczęstszych chorób genetycznych potomstwu
ZWIĘKSZENIE SZANSY NA PRAWIDŁOWY PRZEBIEG CIĄŻY – weryfikacja przyczyny wcześniejszych niepowodzeń ciążowych, jeżeli taki uprzednio wystąpiły.
ROZWIĄZANIE PROBLEMU- Jeśli wynik potwierdzi nosicielstwo, pacjenci mają możlwiość skorzystania z odpowiednich metod leczenia.
PLAN LECZENIA - Pacjenci mogą świadomie wybrać inną formę zapłodnienia. Plan leczenia może obejmować - inseminację nasieniem dawcy, in vitro z dawstwem komórek jajowych lub przystąpienie do procedury in-vitro z dodatkową diagnostyką zarodka - (IVF + PGT-M – preimplantation genetic testing for monogenetic diseases).
Dzięki tym rozwiązaniom, mogą ZMINIMALIZOWAĆ RYZKO WYSTĄPIENIA CHOROBYu przyszłego dziecka, tej w kierunku której zostanie przpeprowadzona diagnostyka zarodka.
SZYBKI WYNIK BADANIA, otrzymany po 2 tygodniach, przyśpieszy decyzje pacjentów o dalszym leczeniu.
ŚWIADOME PRZYGOTOWANIE SIĘna odpowiednie poprowadzenie ciąży (badania prenatalne) lub zaplanowanie leczenia chorego dziecka.

DLACZEGO BADANIE CLARA?

Panele CLARA zostały stworzony na podstawie wiedzy klinicznej i laboratoryjnej, z wykorzystaniem doświadczeń różnych ośrodków genetyki medycznej w Polsce i są zgodne z rekomendacjami niżej wymienionych stowarzyszeń.

Amerykańskie Towarzystwo Ginekologów i Położników zaleca, aby poinformować o badaniu nosicielstwa każdą kobietę planującą ciążę lub będącą w ciąży.
Zalecane jest wykonanie badania uniwersalnego, obejmującego identyfikację mutacji w genachCFTR, SMN1 oraz FMR1.
Zgodnie z rekomendacjami ESHGACMG ważniejsza jest wartość kliniczna panelu niż liczba przebadanych genów.

Na rynku dostępne są szerokie panele nosicielstwa ECS (Extended Carrier Screening). Choroby włączane do tych paneli powinny spełniać określone kryteria. Prawie w 75% konkurencyjne panele ECS nie spełniają tych kryteriów. Podkreślić trzeba, że ECS z reguły wybierane są na życzenie pacjenta, a nie z rekomendacji lekarza.

OGRANICZENIA METODY

Badanie służy do wykrycia wymienionych mutacji. Pomimo nie wykrycia mutacji istnieje ryzyko nosicielstwo określane jako "pozostałe ryzyko" innych mutacji związanych z wystąpieniem określonych chorób genetycznych.
Delecje egzonu 7 w genie SMN1 oraz występowanie genów hybrydowych odpowiadają za około 95% przypadków rdzeniowego zaniku mięśni (SMA). W pozostałych przypadkach występowanie choroby spowodowane jest mutacjami punktowymi w genie SMN1. Przeprowadzone badanie nie wyklucza nosicielstwa patogennych mutacji punktowych w genie SMN1.
Badanie nie wyklucza obecności dwóch kopii genu SMN1 na jednym chromosomie przy jednoczesnej jego delecji na drugim. Występowanie wariantów c.*3+80T>G i c.*211_212del w genie SMN1 jest literaturowo wiązane ze zjawiskiem tzw. cichego nosicielstwa czyli obecnością dwóch kopii genu SMN1 na jednym chromosomie przy jednoczesnej jego delecji na drugim. Występowanie wymienionych wariantów w populacji polskiej nie zostało dotychczas zweryfikowane. Stwierdzenie obecności wymienionych wariantów może wskazywać na ryzyko cichego nosicielstwa, jednak ich nieobecność go nie wyklucza.

Źródła:

Committee on Genetics This Committee Opinion was developed by the American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Genetics in collaboration with committee members Britton Rink, MD; Stephanie Romero, MD; Joseph R. Biggio Jr, MD; Devereux N. Saller Jr, MD; and Rose Giardine, MS. Carrier Screening for Genetic Conditions

Martin B Delatycki, Nigel G Laing, Sarah J Moore, Jon Emery, Alison D Archibald, John Massie, Edwin P Kirk. Preconception and antenatal carrier screening for genetic conditions The critical role of general practitioners.

Guido de Wert,1 Sanne van der Hout,1 Mariëtte Goddijn,2 Rita Vassena,3 Lucy Frith,4 Nathalie Vermeulen,5 and Ursula Eichenlaub-Ritter6 ESHRE Ethics Committee The ethics of preconception expanded carrier screening in patients seeking assisted reproduction.

Massie, J. and Delatycki, M., 2013. Cystic Fibrosis Carrier Screening. Paediatric Respiratory Reviews, 14(4), pp.270-275.

Chen, X., Sanchis-Juan, A., French, C., Connell, A., Delon, I., Kingsbury, Z., Chawla, A., Halpern, A., Taft, R., Bentley, D., Butchbach, M., Raymond, F. and Eberle, M., 2020. Spinal muscular atrophy diagnosis and carrier screening from genome sequencing data. Genetics in Medicine, 22(5), pp.945-953.

Hillert, A., Anikster, Y., Bélanger-Quintana A., Burlina, A., Burton B., Carducci, C., Chiesa A., Christodoulou J., Đorđević, M., Desviat L., Eliyahu, Aviva, Evers, Roeland, Fajkusova, L., Feillet, F., Bonfim-Freitas P., Giżewska M., Gundorova P., Karall D., Kneller K., Blau N. (2020). The Genetic Landscape and Epidemiology of Phenylketonuria. The American Journal of Human Genetics. 107. 10.1016/j.ajhg.2020.06.006.

Jezela-Stanek, A., Ciara, E., Małunowicz, E., Chrzanowska, K., Latos-Bieleńska, A. and Krajewska-Walasek, M., 2010. Differences between predicted and established diagnoses of Smith-Lemli-Opitz syndrome in the Polish population: underdiagnosis or loss of affected fetuses?. Journal of Inherited Metabolic Disease, 33(S3), pp.241-248.

Nedoszytko, B., Siemińska, A., Strapagiel, D., Dąbrowski, S., Słomka, M., Sobalska-Kwapis, M., Marciniak, B., Wierzba, J., Skokowski, J., Fijałkowski, M., Nowicki, R. and Kalinowski, L., 2017. High prevalence of carriers of variant c.1528G>C of HADHA gene causing long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency (LCHADD) in the population of adult Kashubians from North Poland. PLOS ONE, 12(11), p.e0187365.

Piekutowska-Abramczuk D., 2008. The molecular background of Leigh syndrome. Neurol Neurochir Pol. 42(3):238-50.

Pronicka E, Piekutowska-Abramczuk D, Ciara E, Trubicka J, Rokicki D, Karkucińska-Więckowska A, Pajdowska M, Jurkiewicz E, Halat P, Kosińska J, Pollak A, Rydzanicz M, Stawinski P, Pronicki M, Krajewska-Walasek M, Płoski R.J., 2016. New perspective in diagnostics of mitochondrial disorders: two years' experience with whole-exome sequencing at a national paediatric centre. Transl. Med. 12;14(1):174.

Chrzanowska, K.H., Gregorek, H., Dembowska-Bagińska, B. et al. Nijmegen breakage syndrome (NBS). Orphanet J Rare Dis 7, 13 (2012).

Sherman, S., Pletcher, B. and Driscoll, D., 2005. Fragile X syndrome: Diagnostic and carrier testing. Genetics in Medicine, 7(8), pp.584-587.

Wiszniewski, W., Sobieszczanska-Radoszewska, L., Nowakowska-Szyrwinska, E., Obersztyn, E. and Bal, J., 2001. High Frequency of GJB2 Gene Mutations in Polish Patients with Prelingual Nonsyndromic Deafness. Genetic Testing, 5(2), pp.147-148.

CLARA – przesiewowe badanie genetyczne dla osób planujących dziecko